Molekulare Pneumologie

Unsere Abteilung beschäftigt sich mit der Immunpathogenese des allergischen Asthma bronchiale und mit immunologischen Prozessen von Bronchialkarzinomen. Hierbei ist es ein wesentliches Ziel, durch ein verbessertes Verständnis immunologischer Vorgänge in der Lunge neue Therapieansätze für diese Erkrankungen zu gewinnen.

Bronchialkarzinom

Das Bronchialkarzinom ist einer der häufigsten malignen Tumore des Menschen. Trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten versterben immer noch viele Patienten an dieser Erkrankung. Daher hat sich unsere Arbeitsgruppe zum Ziel gesetzt, die Immunpathogenese des Bronchialkarzinoms zu analysieren.

Lungenkrebs gehört weltweit zu den Krebsarten mit der höchsten Mortalitätsrate. Als Faktoren zur Entwicklung gelten neben dem Rauchen auch spezifische genetische Merkmale. Zu den Behandlungsmöglichkeiten zählen die operative Entfernung des Tumors sowie Chemo- und Strahlentherapie, die einen geringen Behandlungserfolg aufweisen und in einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 15% resultieren. Aktuelle Studien konzentrieren sich auf Immuntherapien als neue bahnbrechende Behandlungsmöglichkeit in der Onkologie. Effektor- und zytotoxische T-Zellen spielen hierbei eine unverzichtbare Rolle, um eine erfolgreiche anti-tumorale Immunantwort zu gewährleisten.

Unsere Gruppe beschäftigte sich in den letzten Jahren mit der Analyse von T-Zellen, die im Tumor-Mikromilieu vorhanden sind und die Entstehung und Entwicklung von Lungenkarzinomen beeinflussen.

In den meisten Tumoren sind Effektorfunktionen von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) durch verschiedene Faktoren, wie die Akkumulation von immunsupprimierenden Zellen oder die erhöhte Expression von inhibitorischen Rezeptoren, wie programmed cell death protein 1 (PD-1), inhibiert. PD-1 trägt zur funktionellen Beeinträchtigung der T-Zell Aktivierung bei. Weiterhin werden inhibitorische Rezeptoren von Tumorzellen verwendet, um eine Immunantwort zu umgehen. Aus diesem Grund wurden Immuntherapien entwickelt, die durch Blockade von sogenannten checkpoint Rezeptoren auf immunregulatorischen Zellen, Effektor-Immunzellen reaktivieren sollen. Um mögliche Ziele einer Immuntherapie identifizieren zu können, wird in unserer Gruppe der Einfluss von verschiedenen Genen und Signalwegen auf die Tumor-Entstehung und Entwicklung untersucht.

Hierzu analysieren wir in Zusammenarbeit mit der Thoraxchirurgie aktuell Proben von mehr als 150 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Dabei wurden Gewebeproben aus drei verschiedenen Bereichen der Lunge entnommen:  der Tumor-Region, der peri-tumoralen Region, welche den Tumor im Abstand von 2 cm umgibt, sowie aus einem Kontroll-Bereich, der frei von Tumorzellen ist. Von diesen Gewebeproben werden histologische Schnitte generiert, RNA und Proteine extrahiert sowie diverse Zelltypen isoliert. Weitere Untersuchungen werden an mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) durchgeführt. Diese Vorgänge sind notwendig, um spezifische Tumormerkmale zu verstehen und neue therapeutische Strategien entwickeln zu können.

Weiterhin wollen wir durch Verwendung muriner Modelle für Lungenkarzinom mittels Deletion verschiedener Gene in bestimmten Zelltypen untersuchen, welche Rolle diese in der Regulation der Immunantwort auf Lungenkrebs spielen könnten.

Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist eine weit verbreitete Erkrankung der Atemwege, bei der es zu chronischen Entzündungsreaktionen in der Lunge kommen kann. Neben genetischen Faktoren und Umweltfaktoren spielt eine lokale Aktivierung des mukosalen Immunsystems für die Entstehung und Perpetuierung der Erkrankung eine zentrale Rolle. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass hierbei insbesondere antigenpräsentierende Zellen, wie dendritische Zellen und T-Lymphozyten in der Pathogenese des Asthmas von Bedeutung sind.

Unsere Arbeitsgruppe konnte vor Kurzem zeigen, dass pro-inflammatorische Zytokine und bestimmte Transkriptionsfaktoren in Leukozyten entscheidend an der Immunpathogenese des Asthma bronchiales beteiligt sind. Hierbei wurden Untersuchungen an zwei experimentellen Modellsystemen des Asthma bronchiales durchgeführt: das OVA-Modell sowie das HDM-Modell. Beim OVA-Modell konnten zudem Varianten für tolerogenes Asthma entwickelt werden. Studien im OVA-Modell zeigten eine zentrale Rolle der Transkriptionsfaktoren GATA-3 und T-bet beim allergischen Asthma bronchiale. Die funktionelle Bedeutung von T-bet wurde zudem durch den Befund unterstrichen, dass T-bet-defiziente Mäuse spontan einen Asthma-ähnlichen Phänotyp entwickeln. Dieser Phänotyp wird durch das Zytokin IL-13 vermittelt und kann durch einen adoptiven Transfer von T-Lymphozyten übertragen werden.

Vor Kurzem haben wir im experimentellen Asthmamodell zudem einen therapeutischen Effekt der antiviralen Zytokine IL-28A, IL-28B und IL-29 entdeckt, die als Interferon-λ bekannt sind, wenn sie intranasal appliziert werden. Die positiven Effekte des rekombinanten IL-28A waren mit einer Reduzierung von Th2- und Th17 Zellen verbunden. Wir analysierten daher IL-28-Rezeptor-defiziente Mäuse in OVA-Modellen des allergischen Asthmas. Wir fanden heraus, dass bei IL-28-Rezeptor-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen verstärkte Asthma-Symptome auftraten. Dabei war eine Erhöhung des Atemwegswiderstands, eine vermehrte Sekretion von IgE sowie eine verstärkte Entzündung der Atemwege festzustellen. Außerdem entdeckten wir eine gesteigerte Proliferation der Th2- und Th1-Zellen in der Lunge der IL-28-Rezeptor-defizienten Mäuse im Asthmamodell. Bei IL-28-Rezeptor-Defizienz produzierten dendritische Zellen der Lunge vermehrt pro-inflammatorische Zytokine wie IL-6 und weniger anti-inflammatorische Zytokine wie IFNγ, IL-12 und IL-10. Diese dendritischen Zellen regulieren die Th2 und Th17 Immunantwort.

In weiteren Studien konnte auch eine Rolle von IL-2 und des Transkriptionsfaktors NFATc2 bei Asthma dokumentiert werden. Im Besonderen zeigten wir, dass eine NFATc2-Defizienz zu einer gesteigerten Anzahl von CD4+CD25+FoxP3+ regulatorischen T-Zellen in der Lunge führt, was im experimentellen Asthma in einer induzierten Immunosuppression resultierte.

Langfristig ist zu erhoffen, dass - basierend auf diesen neuen Erkenntnissen - innovative Therapiestrategien entwickelt werden können. Besondere Erwartungen liegen hierbei auf der Modulation der pro-inflammatorischen Th2- und Th9-Achse sowie der Aktivierung protektiver Immunantworten.

Laufende Studien:

SynAir-G

Das EU-geförderte SynAir-G steht für „Disrupting Noxious Synergies of Indoor Air Pollutants and their Impact in Childhood Health and Wellbeing, using Advanced Intelligent Multisensing and Green Interventions“. Die Molekulare Pneumologie ist dabei Teil eines interdisziplinären Teams, zu dem Forscherinnen und Forscher unter anderem aus Frankreich, Finnland, Großbritannien und Griechenland gehören.

AZCRA

In der AZCRA Studie wird die Rolle von Zytokinen, Chemokinen und ihren Rezeptoren in Asthmapatienten und gesunden Probanden untersucht.

AGENDAS

Untersuchung genetischer, alters- , geschlechts- und umweltabhängiger Faktoren, die die Immunantwort modifizieren und die Entwicklung von allergischem Asthma während der Schulzeit beeinflussen.

PreDicta

Die PreDicta-Studie stellt eine Zusammenarbeit verschiedener europäischer Kliniken und Forschungslabore dar, die von der EU gefördert wird. Aus Erlangen sind neben unserer Abteilung noch die Kinderklinik (Prof. Zimmermann) und das mikrobiologische Institut (Prof. Bogdan) beteiligt. Zentrale Hypothese der Studie ist, dass wiederholte akute Infekte die Immunantwort so verändern, dass chronische Entzündungen erleichtert werden. Es wird dabei die Verbindung zwischen diesen Infektionen und Asthma mit neuesten molekularbiologischen, virologischen und zellbiologischen Methoden untersucht. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Untersuchung der Interaktion von Infektionen mit Viren, die Erkältungen auslösen und der Erkrankung Asthma bronchiale.